Gedächtnisverlust: Wissenschaftler haben entdeckt, wie der altersbedingte kognitive Verfall durch das Darmmikrobiom umgekehrt werden kann

Was, wenn das Gedächtnis nicht im Gehirn zu altern beginnt, sondern tief im Darm? Ein Team unter der Leitung des Biologen Timothy O. Cox von der Universität von Pennsylvania beschreibt in der Zeitschrift Nature, wie das Altern des Darmmikrobioms ausreicht, um den Vagusnerv zu betäuben und Gedächtnisverlust bei Mäusen hervorzurufen, Verluste, die größtenteils rückgängig gemacht werden konnten. Diese Arbeit passt in den Aufschwung der Forschungen zur Darm-Hirn-Achse. Wissenschaftler wussten bereits, dass Verdauungsbakterien die Stimmung oder den Appetit beeinflussen; sie zeigen hier, dass die Veränderung dieser Bakterien das Gehirn junger Mäuse altern lassen oder im Gegenteil alte Tiere verjüngen kann. Eine Frage zieht sich durch die gesamte Studie: Wie schaffen es alternde Bakterien allmählich, den sensorischen Faden, der den Bauch mit dem Hippocampus verbindet, zu durchtrennen?

Wenn das Gedächtnis im Darm beginnt

Um das Alter des Körpers vom Alter des Darmmikrobioms zu trennen, ließen die Forscher zunächst junge Mäuse einen Monat lang mit älteren Artgenossen zusammenleben. Bei diesen Nagetieren, die spontan ihre Bakterien durch den Verzehr von Kot austauschen, wurde das Mikrobiom der Jungen „alt“. Ergebnis: Bei Objekterkennungstests und im Barnes-Labyrinth begannen diese jungen Erwachsenen, bereits gesehene Objekte und den Ausgang zu vergessen, wie viel ältere Mäuse.

Die gleichen Defizite traten auf, als Exkremente älterer Mäuse auf in einem sterilen Umfeld gezüchtete junge Tiere transplantiert wurden, die frei von vorher vorhandenen Bakterien waren. Im Gegensatz dazu verbesserte sich die Gedächtnisleistung alter Mäuse, nachdem ihr altes Mikrobiom mithilfe von Antibiotika entfernt wurde. Durch die Sequenzierung der mikrobiellen DNA im Verlauf des Lebens der Tiere identifizierten die Forscher eine Art, die mit dem Alter stark zunahm: Parabacteroides goldsteinii. Die alleinige Einführung bei jungen Mäusen reichte aus, um Gedächtnisstörungen auszulösen.

Die Darm-Immunität-Gehirn-Kette entschlüsseln

Im Labor produzierte Parabacteroides goldsteinii große Mengen an mittelkettigen Fettsäuren. Die Gabe dieser Fette – wie 3-Hydroxyoctanoat, Decanoat oder Dodecanoat – an junge Mäuse reproduzierte die gleichen Defizite bei der Objekterkennung und räumlichen Erinnerung. Diese lipophilen Moleküle reichern sich in den Geweben um den Darm und das Fett des Mesenteriums an, wo sie auf das lokale Immunsystem treffen.

Die Fettsäuren aktivieren einen Rezeptor, GPR84, der sich auf der Oberfläche von Immunzellen vom Typ Makrophagen befindet. Diese Zellen setzen dann inflammatorische Zytokine frei, insbesondere TNF und IL-1β, wodurch eine Entzündung erzeugt wird, die auf die Darm- und Fettgewebe beschränkt ist. Diese Reaktion „schläfert“ die sensorischen Enden des Vagusnervs ein: Aufzeichnungen zeigen einen deutlichen Rückgang des Kalziumsignals in den Vagoneuronen, mit einer Aktivität, die gegenüber jungen Mäusen um etwa 60 % reduziert ist. Als Forscher diese sensorischen Neuronen experimentell bei jungen gesunden Tieren ausschalteten, beobachteten sie dieselben Gedächtnisverluste wie bei Mäusen mit einem alternden Mikrobiom.

Kann man diese gedächtnisverluste durch das darmmikrobiom umkehren?

Die Autoren haben mehrere Hebel entlang dieser Kette getestet. Die vorübergehende Entfernung von Makrophagen schützt junge Mäuse, die mit mittel langkettigen Fettsäuren gefüttert werden. Die Blockade von GPR84 mit einem Medikament, die Inaktivierung der inflammatorischen Plattform NLRP3 oder die Neutralisierung von TNF und IL-1β mit Antikörpern verhindert ebenfalls den kognitiven Verfall. Die gezielte Behandlung des Mikrobioms selbst, durch Antibiotika gefolgt von einem gegen Parabacteroides goldsteinii gerichteten Bakteriophagen, reduziert die Produktion von Fettsäuren und stellt teilweise die Aktivierung des Hippocampus, einer Schlüsselregion des Gedächtnisses, wieder her.

• auf der Ebene des intestinalen Mikrobioms: selektive Entfernung von P. goldsteinii durch Antibiotika und Bakteriophagen;
• auf der Ebene der intestinalen Immunität: Blockade von GPR84, Antikörper gegen TNF und IL-1β, Makrophagendepletion;
• auf der Ebene des Vagusnervs: direkte Stimulation durch Capsaicin, Verdauungshormone oder elektrische Impulse.

Die Forscher haben sich auch entschieden, die Entzündung zu umgehen, indem sie den Vagusnerv direkt erweckten. Niedrige Dosen von Capsaicin, einer scharfen Komponente von Chili, die die sensorischen Fasern aktiviert, oder die Injektion von Darmhormonen wie Cholecystokinin und GLP-1-Agonisten, beleben das Vagus-Signal und erlauben dem Hippocampus, auf neue Stimuli zu reagieren. Eine verlängerte elektrische Reizung des Vagusnervs bei sehr alten Mäusen brachte ihre Leistung im Labyrinth sogar auf das Niveau junger Erwachsener zurück.

Die Autoren sprechen von „intestinaler interozeptiver Dysfunktion“, um diesen Verlust interner Signale zu beschreiben, und stellen sich zukünftige „interozeptomimetische“ Medikamente vor, die in der Lage sind, diese Signale beim Menschen zu imitieren. Die Studie bleibt jedoch vollständig an Mäusen durchgeführt, und nichts lässt derzeit vermuten, dass dieselbe Bakterie oder dieselben Fettsäuren in ähnlicher Weise beim Gedächtnisverlust des Menschen eine Rolle spielen.