Alzheimer: 7 Jahre vor den Anzeichen, nach denen Ärzte üblicherweise suchen, hätte das Gehirn bereits begonnen, sich zu verändern

Lange Zeit gingen Ärzte davon aus, dass die ersten Spuren der Alzheimer-Krankheit im Gehirn die berühmten Amyloid-Plaques seien, die in der Bildgebung sichtbar werden. Solange die Untersuchungen „negativ“ blieben, galt das Gehirn als intakt – oder fast. Eine neue internationale Studie stellt diese fest verankerte Chronologie nun infrage. Veröffentlicht in der Zeitschrift Nature Neuroscience, zeigt sie, dass sehr feine Veränderungen der Struktur der Großhirnrinde mehrere Jahre auftreten, bevor die Amyloid‑Beta-Ablagerungen die übliche Nachweisgrenze erreichen. Diese Ergebnisse beruhen auf Tausenden Gehirn-MRT-Aufnahmen. Nun gilt es zu verstehen, was diese frühen Signale wirklich über die Krankheit aussagen.

Alzheimer: Ein klassisches Modell wird infrage gestellt

Das Referenzmodell, manchmal „Amyloid-Kaskade“ genannt, beschreibt eine geordnete Abfolge: Anreicherung von Amyloid‑Beta, Auftreten des abnormalen Tau-Proteins, dann Schrumpfung des Gehirns und Demenzsymptome. Eine Studie aus dem Jahr 2010 verteidigte genau diese Idee, wobei die Hirnatrophie als späte Folge der Plaques betrachtet wurde.

Neuere Arbeiten haben bereits gezeigt, dass hohe Amyloid‑Beta-Werte den Verlust an Gehirnvolumen verstärken – auch bei Menschen ohne kognitive Beeinträchtigungen. Ein weiteres Signal gab Fachleuten jedoch Rätsel auf: Bei bestimmten genetischen Formen von Alzheimer schien die äußere Schicht des Gehirns, der Kortex, sich zunächst leicht zu verdicken, bevor sie dünner wurde. Dieses Paradox veranlasste das Team um James M. Roe und Yunpeng Wang an der Universität Oslo, die zeitliche Abfolge sehr viel genauer zu betrachten.

Dazu haben die Forschenden die Daten aus drei großen Studien zum kognitiven Altern zusammengeführt, darunter 1.051 ältere Erwachsene ohne Demenz zu Beginn. Sie analysierten 4.570 strukturelle MRT-Untersuchungen, die die kortikale Dicke messen, sowie 691 Positronen-Emissions-Tomographien (PET), die die Menge an Amyloid‑Beta-Plaques bewerten. Im Laufe der Jahre wechselten 77 Personen von einem niedrigen zu einem hohen Amyloid-Niveau und wurden in der PET „positiv“, während 412 negativ blieben.

Anschließend gingen die Autoren in der Zeit zurück. Für jeden „Konvertierer“ schlossen sie die Aufnahmen aus, die nahe an oder nach der ersten positiven PET-Untersuchung lagen, und konzentrierten sich auf MRTs, die ein bis zehn Jahre zuvor durchgeführt worden waren. Die Analyse berücksichtigt zahlreiche technische und individuelle Parameter wie Geschlecht, mittleres Alter, die Gesamtgröße des Gehirns oder den verwendeten Scannertyp. Um die Datierung zu verfeinern, schätzten statistische Modelle zudem das exakte Alter zum Zeitpunkt der Positivität, da PET-Untersuchungen nicht jedes Jahr durchgeführt wurden.

Strukturelle Veränderungen sieben Jahre früher nachweisbar

Die Ergebnisse sind eindeutig: Personen, die später für Amyloid positiv werden, weisen bereits Jahre zuvor einen dickeren Kortex auf als jene, die negativ bleiben. Diese zusätzliche Dicke ist besonders in frontalen Regionen ausgeprägt und geht mit einer Verlangsamung der altersbedingten Ausdünnung einher. Mit anderen Worten: Das Gehirn dieser künftigen Patientinnen und Patienten schrumpft in der frühen Phase weniger schnell als erwartet. Das mag kontraintuitiv wirken … zumindest auf den ersten Blick, denn mit Krankheit verbindet man eher eine Ausdünnung des Kortex.

Diese Unterschiede – im Bereich weniger Hundertstel Millimeter – sind statistisch robust und treten mindestens sieben Jahre auf, bevor die Plaques in der PET den Schwellenwert für Positivität erreichen. Die Forschenden beobachten außerdem eine räumliche Übereinstimmung: Die Bereiche, die sich früh verdicken, sind genau jene, in denen sich später Amyloid‑Beta-Plaques typischerweise ansammeln. Das zeitliche Muster folgt der bekannten Ausbreitung der Ablagerungen, Region für Region – als würde die Struktur des Kortex „vorwarnen“, was kommen wird.

Um zu prüfen, ob diese Veränderungen nicht einfach kleine Amyloid-Zunahmen widerspiegeln, die noch unterhalb der Schwelle liegen, passte das Team seine Modelle an das kontinuierliche Amyloid‑Beta-Niveau an, das bei den ersten PET-Untersuchungen gemessen wurde. Ein Teil der Unterschiede in der kortikalen Dicke bleibt dennoch bestehen, was darauf hindeutet, dass diese Veränderungen nicht nur ein bloßes Spiegelbild beginnender Ablagerungen sind, sondern auch andere biologische Prozesse widerspiegeln.

Mehrere Erklärungsansätze werden genannt: eine Entzündungsreaktion, ein Anschwellen des Gewebes, Veränderungen der Stützzellen des Gehirns statt der Bildung neuer Neuronen. Die Studie umfasste keine Messung des Tau-Proteins, das bekanntermaßen eng mit dem Verlust an Gehirnvolumen verknüpft ist; da Tau in der Regel nach Amyloid‑Beta auftritt, scheint es dieses sehr frühe Signal nicht erklären zu können.

Die Autoren weisen auf wichtige Einschränkungen hin: Freiwillige in diesen großen Kohorten sind häufig gesünder als die Allgemeinbevölkerung, und es wurden nur 77 Konvertierer identifiziert. Die MRT liefert derzeit daher nur ein durchschnittliches Signal, das für die Forschung nützlich ist, aber nicht ausreicht, um individuell vorherzusagen, wer die Krankheit entwickeln wird. Diese Arbeit legt dennoch nahe, dass Veränderungen der Gehirnstruktur langfristig zu einem sehr frühen bildgebenden Biomarker werden könnten – zu kombinieren mit PET und den neuen Bluttests auf phosphorylierte Tau-Proteine.